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干法制粒工艺及其在研发中QBD思维的运用

信息来源:澳门葡萄京官方老平台 | 发布日期: 2020-08-22 13:40:15 | 浏览量:361732
关键词:干法制粒工艺及其在研发中QBD思维的运用
前言
干法制粒在制药领域应用广泛,有将近70年的使用历史,本文从干法制粒仪器结构、物料可压性损失、影响干法制粒工艺的因素、干法制粒注意事项等方面对干法制粒工艺过程进行简单剖析,最后通过FDA于2012年发布的有关仿制药开发QBD运用实例,对QBD思维在干法制粒工艺中运用的思路进行梳理,加深大家对干法制粒工艺过程的理解。
一、干法制粒介绍
干法制粒是将松散的粉末压缩团聚,然后将压实的粉末粉碎制粒使粉末的流动性得到改善的过程,适用于工艺生产如压片胶囊灌装等。与湿法制粒相比,干法制粒的优点是在整个工艺过程中无需水或其它机溶剂的参与,对湿、热敏感的药物尤为合适。另外,辊压干法制粒从技术方面来看更容易实现自动化控制,效率高、工艺简单且更加环保。粉末压缩方式有辊压与非辊压方式,辊压是制药行业的主流,其主要优势是工艺过程连续具有更大的生产能力、粉末对润滑剂的依赖性小等。一般干法制粒辊压工艺主要变量有三个:压力大小、进料螺杆的转速及辊筒转速。混合粉末中对辊压影响较大的辅料主要有两种:粘合剂与润滑剂。
辊压结构如下图1,物料辊压过程分三个区域:1进料区,物料所受压力较小;2压缩区,物料所受压力高且物料颗粒产生塑性形变;3出料区,压实的物料呈条带状薄片排出。辊压过程需要充足的粉末进入辊轮间隙以保证工艺的连续进行,在整个压制过程中为保证不漏粉辊轮区需要一定的密封措施,为保证制备颗粒的均匀性辊压力要尽可能稳定。
图1,辊压结构图,及物料压制不同区域
不同厂家设计的仪器设备会有一定差异,如物料进入辊筒方向(如下图2所示),辊筒表面的设计有光滑、凹槽或口袋等形式,另外密封系统、辊筒大小、辊筒宽度及进料系统(重力进料或强制进料)等也会有一定差异。
图2,辊进料的三种方式
二、影响干法制粒工艺的因素
物料含水量的影响。物料的含水量影响物料的形变与拉伸强度,从而影响片剂的可压性。因此在干法制粒工艺过程中,即使是相同的物料也要严格控制水分含量。
润滑剂的影响。润滑剂的加入会影响一些物料的可压性,润滑剂的加入量及加入方式是影响片剂可压性最重要的两个方面,另外,相同润滑剂的晶型与比表面积同样会影响混合物料的可压性。
粘合剂的影响。粘合剂可以补偿颗粒硬度损失、减少干法制粒过程中细粉的量及确保片剂的拉伸强度。Mangal等人对比了八种不同粘合剂在干法制粒过程中的影响,其中六种粘合剂结构与纤维素相关,两种与聚维酮相关,结果表明不同的粘合剂对颗粒粒度分布与片拉伸强度的影响不同,正确的选择粘合剂对干法制粒工艺较为重要,特别是对于脆性的API物料,粒度分布是粘合剂的一个关键物料属性,另外研究还表明片剂的掉盖现象与粘合剂的用量紧密相关。
辊筒压力的影响。当辊筒压力较低时,对于相同的物料损失的可压性差别很小,但是当滚筒压力较大时,相同物料的可压性损失就会很大。在较低压力下制备得到的颗粒孔隙较多,在压片时颗粒更容易破裂,因此可压性高。结合辊压结构(图1),相同属性的物料在不同区域所受压力也不同,压力单位很难准确反应挤压过程中物料实际所受压力情况,因此,通常以输出物料的属性来反应压力的大小,如薄片或颗粒的孔隙率、密度等。
物理属性的影响。很多API和辅料具有不同的物理形态,包括多晶型、溶剂化物和无定型等。即使是相同的物质也有批间的差异,如粒度分布、形态学(晶型、晶癖、结块)、表面粗糙度等,在干法制粒过程中同样会影响物料的可压性。
三、使用干法制粒工艺的四条准则
1、控制薄片相对密度(孔隙率)。对薄片质量的控制与放大而言,薄片相对密度是一个关键质量属性。在一个给定处方中,薄片相对密度受辊压力、辊间隙和进料速率等三个因素影响,为了保证薄片相对密度的一致,这些工艺参数会随着不同的仪器与不同的物料而改变。薄片相对密度与孔隙率关系见下公式:

其中γ为相对密度,P为孔隙率、ρe为包封密度、ρtrue为真实密度。
2、避免压力过大。在所制备颗粒能到达粒度分布与流动性要求的前提下,使用的辊压力尽可能控制在较低的水平。薄片压的过实会使颗粒的可压性降低,这些颗粒在压片时的形变范围很窄,影响片剂质量。另外,制粒过程的参数同样需要优化,主要是制粒转速与制粒筛网孔径,确保所制备颗粒粒度分布的均一性,提升颗粒的流动性与可压性。
3、起始物料使用粒度较小的颗粒。在干法制粒工艺过程中,起始物料的粒度能影响最终片剂的拉伸强度,通常较小粒度的物料可压性较高,但是颗粒的粒径也不能太小,以至于对物料的流动性产生不良影响,保持一定的流动性是干法制粒工艺能连续稳定生产的前提。
4、平衡起始物料的机械性能,如控制脆性辅料与塑性辅料的比例。通常塑性辅料对工艺参数的变化更为敏感,如辊压力的变化,润滑剂的加入量、加入方式与混合时间等的变化;脆性物料所制得的颗粒对润滑剂的变化敏感度较低,同时压片时所需的冲模压力更高。
四、干法制粒过程中容易出现的问题及其解决方式
制得的颗粒细粉比例较高,或出现漏粉的情况。一种解决方式是使用有凹槽的

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